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    基因多態性與個體化給藥的討論PPT.ppt 25頁

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    P450的基因多態性與藥物代謝 ;;;什么是基因多態性? 對于個體而言,基因多態性堿基順序終生不變,并按孟德爾規律世代相傳。 所以基因多態性又稱為遺傳多態性。 ;酶系:在細胞內的某一代謝過程中,由幾個或多個酶形成的反應鏈體系。 細胞色素P450酶系,作為功能單位,由多種組分組成,目前已知,細胞色素P450酶系主要包括兩種細胞色素(細胞色素P450和細胞色素b5)和兩種黃素蛋白(NADPH-細胞色素P450還原酶和NADH-細胞色素b5還原酶)和磷脂等。 該系中主要組成部分為細胞色素P45O,其P450蛋白與CO的結合在450nm處有特征吸收峰,故將該酶系命名為細胞色素P45O酶系。 NADPH:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。 NADH:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸。;細胞色素P450(CYP)的化學本質是蛋白質,它不是一種蛋白,而是分子質量在46-60kDa的結構類似而又不盡相同,性質類似而又有差異的一族蛋白質。 CYP存在廣泛的基因多態性和表型多態性,使其對于各種化合物的代謝存在統計學個體差異。;;1. EvansWE, RellingMV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics[ J ]. Science, 1999, 286(5439) : 487-491. 2. Wrighton SA , vardonbradon M, RingBJ. The human drug metabolizing cytochromes P450[J].J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473. 3. 華梓婷,郭養浩,孟春等.細胞色素P450的基因多態性與藥物代謝[J].中國新藥雜志,2007,16(7):510-515. 4.李納,施孝金.細胞色素P450酶基因多態性的研究進展及臨床意義[J].中國臨床藥理學與治療學,2009,14(10):1193-1200. 5.鄭露,邵建國.CYP2C19的基因多態性與臨床[J].第二軍醫大學學報,2007,28(11):1262-1265. 6.曾曉暉,石磊,關慧等.中國CYP2C19強代謝者和弱代謝者的蘭索拉唑及其代謝產物的藥代動力學[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(162):269-272. 7. Niemi M, Cascorbi I, Timm R, et al. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypes[J]. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72(3): 326-332. 8.韓璐,劉潔.CYP2D6基因多態性及對藥物代謝的影響[J]中國臨床藥理學與治療學, 2011,16(1):105-110. 9.洪飚,李嵐,咸云淑.CYP2D6*10基因多態性對托烷司瓊術后止吐效果的影響[J]廣東醫學,2012,33(16):2413-2415. 10.張璇,張瑜,楊葉雅,等. CYP3A4基因多態性對阿立哌唑血藥濃度及精神分裂癥臨床療效的影響[J]中國新藥與臨床雜志,2013,32(3):191-194. ;;CYP在人體內主要存在于肝臟和小腸中,已發現的CYP近千種,在人類有功能意義的就有約50種。 根據氨基酸序列同一性,CYP分為17個家族和許多亞家族。 其中,CYP1,CYP2 和 CYP3 家族中各有8~10個同工酶,介導人體內絕大多數藥物的代謝。 ;目前已經證實 CYP1A1,CYP1A2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4,CYP3A5等基因存在多態形態。 藥物遺傳多態性將人群按酶活性強弱(表型)分類: ;;CYP2C19酶對藥物代謝的催化作用多呈二態分布 ,即快代謝者與慢代謝者的藥物代謝存在較大差異。 CYP2C19*2,CYP2C19*3是酶活性缺失的PM代謝者的最主要的兩個突變體,99%的亞洲人弱代謝者和85%的白種人弱代謝者都表現為2、3的突變。 CYP2C19可以代謝質子泵抑制劑包括奧美拉唑等,以及地西泮、氯胍、環己烯巴比妥、甲基苯巴比妥、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪等,CYP2C19的基因多態性將影響這些藥物的代謝,形成個體間的代謝差異。S-美芬妥英是CYP2C19經典的探針藥物。;CYP2C19強代謝者和弱代謝者的蘭索拉唑及其代謝產物的藥代動力學;CYP2C9在人肝臟微粒體中含量豐富,約占P450代謝藥物的10%。有多種突變等位基因,構成了藥物代謝個體差異的基礎。 其中CYP2C9*2、CYP2C9*3是最為重

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